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研究可能为食道腺癌的发病率迅速增加提供线索

2019-05-09 12:28:52 临床观察77℃

  研究可能为食道腺癌的发病率迅速增加提供线索

  2013年3月25日

  在过去的30年中,在美国,起源于食道和胃交界附近的癌症患者人数增加了约600%。对这些食管腺癌(EACs)的DNA进行的第一次广泛探测显示,许多人对遗传密码的字母进行了独特的混合,并发现了20多个先前未与该疾病相关的突变基因。由Dana-Farber癌症研究所,Broad研究所和其他研究中心的科学家领导的这项研究可能为EAC费率急剧上升的原因提供线索。研究报告的作者称,这些发现作为Nature Genetics的先进在线出版物发布,指出一系列异常基因和蛋白质可能是EAC细胞生长的关键,因此可作为新疗法的靶点。

  “食道腺癌,特别是那些在胃食管连接处出现的腺癌,在40年前极为罕见,现在每年在美国约占15,000例新病例”。 Dana-Farber和Broad研究所的医学博士Adam Bass说,他是该研究的共同高级作者,与Broad研究所和麻省总医院的Gad Getz博士合作。 “不幸的是,它也是一种预后普遍较差的疾病:诊断后五年,只有约15%的患者仍然活着。 Bass补充说,尽管EAC的发病率增加,但治疗方法却很少。 “我们研究的目标是确定EAC细胞基因组内的异常,以便为更好地了解这些肿瘤奠定基础,更早地诊断它们,并开发出更好的治疗方法,”巴斯解释说。

  EAC被认为与慢性胃食管反流相关,后者将胃酸咕噜声传入食道。这产生了一种称为Barrett食管的病症,其中食管下端的细胞变为类似于肠道中的细胞。患有Barrett食管的患者经常继续发展EAC。

  研究人员不知道为什么EAC率正在上升,但他们推测这可能是由于肥胖的增加,尤其是男性:腹部较重会增加胃的压力,导致酸回到食道。

  在这项新研究中,研究人员对“测序”进行了测序。来自149个EAC组织样本的细胞中DNA的特定部分,读取这些区域内遗传密码的各个字母。他们专注于拥有制造细胞蛋白质代码的百分之一的基因组。他们还对来自15个这些EAC样本的细胞的整个基因组 - 细胞核内的所有DNA - 进行了测序。在这项研究之前,EAC最大的测序研究只涉及十几个肿瘤样本。

  “我们发现了以前在任何其他癌症类型中都未见过的DNA变化模式,”格茨评论道。该模式涉及四个“核碱基”之一的细微交换。形成DNA双螺旋的梯级,通常由字母C,T,G和A表示。研究人员发现,在A核碱基后面跟着另一个A核碱基的许多地方,第二个“A”核苷酸碱基形成。被“C”代替。一个称为颠换的过程。

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  “我们在我们分析的EAC细胞的整个基因组中发现了这种类型的颠换,”巴斯说。 “总的来说,我们在这些细胞中发现的所有突变中约有三分之一涉及这种类型的颠换。在一些肿瘤样品中,这些颠换占所有突变的近一半,“ Getz补充道。

  尽管在癌症中通常不会观察到A-to-C变化,但有证据表明氧化损伤可以产生这些变化。 (当细胞不能中和氧与其他分子反应的潜在有害产物时,就会发生氧化损伤。)“胃反流会产生这种类型的损伤,这表明反流可能是这种突变模式的基础,”巴斯评论道。

  除了突变的“签名”之外。 AA成为AC,研究小组确定了26个在肿瘤样本中频繁突变的基因。

  其中五个是“经典癌症基因”。 Bass表示,此前曾与EAC有牵连,而其他人则涉及各种细胞过程。

  以前没有与EAC相关的基因是ELMO1和DOCK2,这些突变可以打开一种叫做RAC1的基因,它可以导致癌细胞侵入周围组织。 “在许多这些肿瘤中发现突变的ELMO1和DOCK2可能表明这种侵入性过程在EAC中特别有活性,促进转移”。低音相关。 “我们知道EAC肿瘤倾向于在比许多其他癌症更早的阶段传播,这可能有助于解释为什么EAC患者的存活率往往很低。

   ”

  RAC1途径 - 控制RAC1活性的基因网络 - 正在进行药物开发。 Bass表示,EAC样本中ELMO1和DOCK2突变的发现可能会刺激EAC靶向该途径的新药物的测试。

  “鉴定这些肿瘤中的突变基因将有助于我们理解该疾病的潜在生物学,”巴斯说。 “它还向我们提供了一系列已知的遗传异常,这些遗传异常有一天可用于在早期诊断疾病,通过EAC细胞内的特定突变对肿瘤进行分类,并最终开发出适合于那些突变的治疗。”

  资料来源:Dana-Farber癌症研究所

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