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2019-05-09 12:31:38 临床观察61℃

  自闭症谱系障碍是由于发育中的大脑连接错误引起的

  2010年1月10日

  通常与自闭症相关的结节性硬化症与轴突导向缺陷有关

  波士顿儿童医院的研究人员研究了一种名为结节性硬化综合症(TSC)的罕见疾病,这增加了越来越多的证据表明自闭症谱系障碍影响了25%至50%的TSC患者,这是由于连接错误导致的。发展中的大脑,导致不正确的信息流动。这一发现也可能有助于解释为什么许多TSC患者有癫痫发作和智力障碍。调查结果于1月10日在Nature Neuroscience上发表。

  TSC引起整个身体的良性肿瘤,包括大脑。但即使没有这些增长,TSC患者也可能患有自闭症,癫痫或智力残疾。现在,由儿童神经病学系的医学博士Mustafa Sahin领导的研究人员提供的证据表明TSC的一种致病基因(称为TSC2)的突变阻止了神经纤维(轴突)的生长发现其正确的目的地在发展中的大脑。

  研究一种充分表征的轴突路径 - 在眼睛的视网膜和大脑的视觉区域之间 - Sahin及其同事表明,当小鼠神经元缺乏TSC2时,它们的轴突未能在正确的位置着陆。进一步的研究表明,轴突“尖端,称为”生长锥“,没有回应来自一组叫做ephrins的分子的导航线索。研究的高级研究员沙辛说:“正常情况下,肝素会导致生长锥在神经元中塌陷,但在结节性硬化症中,轴突不会注意到这些令人厌恶的暗示,因此不断增长。”

  另外的实验表明,对ephrin信号的响应性丧失是由于称为mTOR的分子途径的激活引起的,当神经元缺乏TSC2时,其活性增加。小鼠中的轴突示踪显示源自视网膜的许多轴突未映射到脑的预期部分。

  尽管该研究仅关注与大脑的视网膜连接,但研究人员认为他们的研究结果可能与发育中大脑的组织有关。科学家推测,在自闭症中,在涉及社会认知的大脑区域,布线可能是异常的。

  “人们已开始将自闭症视为一种发育性断开综合症 - 大脑的不同部分之间存在太多联系或联系太少,”沙欣说。 “在小鼠模型中,我们看到了连接的丰富,与自闭症可能涉及感觉过载和/或缺乏信息过滤的想法一致。”

  相关故事共同发生ADHD的自闭症儿童具有更大的适应性行为障碍KU教授讨论了大脑 - 计算机界面辅助,恢复通信的希望科学家将隐藏的基因与自闭症症状的严重程度联系起来希望大脑的错误接线可以通过针对分子的药物来纠正mTOR通路正在成为各种轴突异常的中心,抑制mTOR的药物已经获得FDA批准。

   例如,一种mTOR抑制剂雷帕霉素目前主要用于预防移植中的器官排斥反应。患者和Sahin计划在今年晚些时候在大约50名TSC患者中开展雷帕霉素样药物的临床试验,以确定该药物是否能改善神经认知,自闭症和癫痫发作。

  2008年,Sahin及其同事发表了Genes& Sons的相关研究。发展显示当TSC1和TSC2失活时,脑细胞生长不止一个轴突 - 一种异常的配置,加剧了异常的大脑连接。再次显示mTOR途径参与,当它被雷帕霉素抑制时,神经元正常生长,仅发芽一个轴突。

  Sahin和他的同事Simon Warfield博士在儿童计算放射学实验室进行的一项研究支持了鼠标数据,研究了10例TSC患者的大脑,其中7例患有自闭症或发育迟缓,6例未受影响的对照组使用称为弥散张量成像的先进MRI成像,他们记录了TSC组中轴突的无组织和结构异常束,特别是在大脑的视觉和社会认知区域(见图)。轴突也很少有髓鞘 - 他们的脂肪涂层,有助于轴突传导电信号,受到损害。(在其他研究中,与布里格姆妇女医院的David Kwiatkowski合作完成,使雷帕霉素在小鼠中正常化髓鞘形成。)

  Sahin还研究了以前发现在孤独症患者中被删除或复制的其他基因,并发现其中一些基因的缺失会导致神经元产生多个轴突 - 这种异常似乎与雷帕霉素相反。

  “涉及自闭症的许多基因可能会聚集在一些控制神经细胞连接的共同途径上,”沙欣说。 “像TSC这样的罕见遗传性疾病正在为我们提供关于导致自闭症谱系障碍的大脑机制的重要线索。了解这些疾病的神经生物学可能不仅为TSC患者提供新的治疗选择,而且还为患有自闭症,癫痫和智力残疾等有缺陷的髓鞘形成和连接性引起的其他神经发育疾病的患者提供新的治疗选择。“来源:儿童”波士顿医院

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