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遗传病的新方法,基于细胞自身纠正自身的能力

2019-05-08 20:02:06 药业动态193℃

  遗传病的新方法,基于细胞自身纠正自身的能力

  2006年5月8日

  基于细胞“自身校正自身能力”的遗传病新方法将于今天在荷兰阿姆斯特丹举行的欧洲人类遗传学会年会上进行概述。

  这些新的“智能”方法不是替换有缺陷的基因(通常称为基因治疗),而是利用人类生物学中已经存在的治疗潜力。

  来自德国科隆大学人类遗传学研究所的Brunhilde Wirth教授将向会议描述她的团队为脊髓性肌萎缩症(SMA)患者开发治疗方法的工作。这是一种相对常见的人类遗传性疾病。婴儿死亡的主要原因,每6,000名新生儿中约有1人死亡。由于脊髓运动神经元退化,患者出现肌肉无力和腿部,手臂和躯干萎缩。

  

  在患有SMA的患者中,存活运动神经元基因(SMN1)被删除,但它们都携带复制基因(SMN2)。然而,这只产生约10%的正确蛋白质;不足以预防疾病。 SMA的严重程度受SMN2基因数量的影响,SMN2基因通常在1到4之间变化 - 患者的副本越多,患者就越好。

  Wirth教授的研究小组确定了一种药物 - 丙戊酸钠,几十年来成功应用于癫痫治疗 - 能够将来自SMA患者的细胞系中的SMN蛋白水平提高2-4倍。后来,他们发现丙戊酸钠也提高了SMN水平。神经组织,例如手术后来自癫痫患者的培养脑切片,以及源自大鼠胚胎的运动神经元培养物。

  “下一步是在患者身上尝试这种疗法”,Wirth教授说。 “在第一次试验中,我们招募了10名接受丙戊酸盐治疗4个月的SMA患者父母。我们看到丙戊酸钠显着增加了血液中的SMN水平。根据这些数据,20名SMA患者接受了当地医生的丙戊酸钠治疗这些患者中有7人的血液中SMN2水平升高。在生物标志物的帮助下,我们希望能够区分对这种药物有反应的患者和不会对此有反应的患者。“

  Wirth教授表示,结果表明丙戊酸能够对人体SMN基因的活性产生直接影响,但尚不清楚血液中的SMN表达是否反映了运动神经元中的SMN表达,因此对肌肉有影响。强度。 “这些试点研究必须通过SMA患者的II期和III期临床试验进行跟进,”她说,“但不幸的是,制药行业对罕见疾病的临床试验兴趣不大。但是,长期结果既可以改善治疗,为SMA患者提供更好的生活质量,也可以引入新生儿筛查,以便在出现第一个症状之前开始治疗。

  另一项涉及丙戊酸盐的研究将由西班牙巴塞罗那的医学和分子遗传学中心 - IDIBELL和Institcis Catalana de Recerca i Estudis Avangats(加泰罗尼亚研究机构)的Aurora Pujol教授介绍。 Pujol博士和她的团队正在尝试开发X连锁肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)的新疗法。这种疾病涉及X染色体上的单个基因(ALD基因),是最常见的遗传性单基因疾病,涉及对髓鞘的损伤,髓鞘隔离大脑中的神经细胞。

  使用该疾病的小鼠模型,Pujol博士及其同事发现,一种称为ALDR的蛋白质(非常类似于疾病中突变的ALD蛋白质),如果过量表达,可以补偿ALD蛋白质的损失并阻止其发展。神经退行性症状。这种疾病的显着预防持续了整整2年的小鼠寿命。

  相关故事第四基因的遗传变异与西班牙裔儿童的ALL风险较高相关遗传特征的遗传特征对于延长肾移植物保存至关重要与小儿肝病相关的遗传缺陷确定“知道一类药物称为组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂”能够刺激小鼠和人类细胞系中ALDR的表达,我们对Wirth教授的丙戊酸实验室的工作感兴趣,该实验室属于HDAC类并且进入大脑“,Pujol教授说。

  科学家测试了丙戊酸,发现它确实可以在人类细胞系和大鼠和人脑切片中诱导ALDR基因表达。 “我们随后用6个月的时间对8名口服丙戊酸钠的X-ALD患者进行了治疗”,Pujol教授说。 “我们在治疗前收集样本,在3个月和6个月时收集样本,并且在分析白细胞中ALDR的含量时,我们发现其中一半显示出增加的水平。”

  科学家们现在打算测量疾病的实际标志物,即白细胞和血浆中的长链脂肪酸。如果这些水平已经与丙戊酸正常化,他们希望能够与法国国家医学研究机构INSERM的Patrick Aubourg教授合作,在巴黎Saint Vincent de Paul医院开展双盲临床试验。

  “用丙戊酸盐治疗可以改善症状或预防神经变性,特别是在晚发型疾病中”,Pujol教授说。 “目前没有有效的治疗方法可用于这种破坏性疾病,这种疾病可导致视力丧失,癫痫发作,言语问题或脱髓鞘引起的耳聋总是导致儿童死亡以及成人步态和协调问题。”

  来自荷兰莱顿大学医学中心人类和临床遗传学中心的Gert-Jan van Ommen教授及其同事将告诉会议,他所在部门的Judith van Deutekom博士团队发现了一种有前途的遗传疗法。杜兴肌营养不良症(DMD)。使用反义分子(可以与编码疾病的基因部分中的特定序列结合的小片合成RNA),肌营养不良蛋白(一种对肌纤维膜很重要的蛋白质)的遗传密码的处理可以是以某种方式操纵某些单位(“外显子”)被跳过。这样,可以恢复代码的可读性,并且DMD的进度被延迟甚至停止。

  与荷兰生物技术公司Prosensa BV合作,并得到国家和国际Duchenne家长项目以及政府和慈善基金的支持,J. van Deutekom博士及其团队即将开始一项基于肌肉注射单一的临床试验剂量的反义药物诱导外显子51从DMD基因中跳过。六名年龄在8至16岁之间的荷兰DMD患者将参与其中,这些患者的基因突变可以通过跳过该特定外显子而得到纠正。

  这项人体试验得到动物工作的支持。该团队使用肌营养不良症小鼠模型研究最佳剂量方案,并进一步研究外显子跳跃水平。该研究未发现临床不良症状,甚至在心脏中也可恢复肌营养不良蛋白水平。

  “在目前正在考虑的所有针对DMD的不同策略中,”van Ommen教授说,“这是最接近临床应用的一种。试验中的患者已经过预先筛选,我们已经看到了抗...我们乐观地认为,这项小规模的试验将成为主要临床研究的先驱,这将导致DMD患者安全有效的全身治疗。目前还没有治疗方法可用于治疗DMD患者。这种疾病给患者,照顾者和社会带来巨大的社会心理和经济负担。“

  出处:http://www.eshg.org

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