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新的分析方法表明肿瘤以间断的,断断续续的爆

2019-05-08 19:56:34 医药财经111℃

  新的分析方法表明肿瘤以间断的,断断续续的爆发形式生长

  2011年3月14日

  冷泉港实验室(CSHL)科学家开发的一种分析癌症肿瘤的新方法表明,肿瘤可能不会逐渐进化,而是发生在间断或断断续续的爆发中。这一发现已经为肿瘤生长和转移过程提供了新的视角,可能有助于开发临床评估肿瘤的新方法。由CSHL教授Michael Wigler及其同事设计的新分析方法采用称为单细胞测序(SNS)的过程,该过程能够准确定量单个细胞核内的基因组拷贝数。基因组拷贝数是指细胞核中DNA的量。在癌症中,基因组的一部分被扩增或缺失,导致关键基因的额外或缺失拷贝并干扰通常控制细胞生长的机制。在今天发表在Nature杂志上的一项研究中,“我们证明了我们可以通过对来自癌性肿瘤的单个细胞进行测序来获得准确且高分辨率的拷贝数谱”。 Wigler说,“并且通过检查来自同一癌症的多个细胞,我们可以推断出癌症是如何进化和扩散的。” CSHL团队还包括W. Richard McCombie教授,Alex Krasnitz助理教授和James Hicks研究教授。该论文的第一作者尼古拉斯纳文在攻读CSHL期间是一名研究生,现在是德克萨斯州MD安德森癌症中心的助理教授。癌症异质性的重要性科学家很难翻译他们的成长能够将分子水平的肿瘤分类为可在临床中用于分析实际患者肿瘤的方法和测试。但基础研究已经确定癌症是高度异质的,这意味着某种类型的癌症,例如乳腺癌或肺癌或结肠癌,可以细分为许多不同的亚型。已经在许多癌症亚型中发现了独特的标志物,例如由HER2neu基因编码的异常高水平的受体蛋白,其在乳腺癌病例的子集中是肿瘤发生的致因因子。 HER2neu受体是开创性药物Herceptin-(Genentech Roche)的目标。在CSHL团队刚刚发表的研究中,两个样本肿瘤事先已知 - 因为之前的研究 - 代表不同的类型。两者都是所谓的“三阴性”类型的原发性浸润性乳腺癌肿瘤,通常被认为是最具侵袭性的乳腺癌形式。从先前的测试中已知一种肿瘤样品是多基因组的:由不同的肿瘤细胞群组成,其中数量,基因组类型和进化史不易使用常规技术进行测量。另一个样本肿瘤是单基因组学:由单一遗传类型的细胞组成。与第一个样本不同,这个样本已转移到肝脏,并且肿瘤样本使用SNS,与全基因组扩增和新一代测序相结合,CHSL团队能够显示实际上三个不同的肿瘤亚群细胞存在。 “通过SNS,我们现在可以看到这些亚群中的每一个都由共享高度相似的拷贝数谱的细胞组成,”纳文说。 “我们可以推断这些最可能代表肿瘤的三种不同的克隆扩展。”不同的克隆种群作为进化的“获胜者”癌症长期以来被认为是细胞水平的克隆性疾病,在进化方面可能是什么被称为“成功”的肿瘤细胞为下一代肿瘤细胞后代提供遗传模板。据认为,包含快速扩增的恶性克隆的癌细胞是最能够在生长的肿瘤的恶劣环境中存活的细胞,身体自身的免疫细胞已经迁移到其中,并且可能还引入了毒性化疗药物。

   这是了解为什么癌症如此难以抗争的一种方式,以及为什么它们能够在细胞毒性疗法的应用中存活下来。简而言之,癌症细胞通常能够围绕这些进化。相关的故事研究提出致命大脑的新治疗策略癌症研究发现使用薄荷脑卷烟的遗传易感性新研究发现高脂肪饮食如何促进结直肠癌的生长从理论上讲,遗传异质性肿瘤细胞群体通过逐渐进化而混合在一起。相比之下,CSHL团队认为这种进化可能会被打断。 “试图确定特定肿瘤的遗传进化是一件非常复杂的事情,”CSHL团队的希克斯说。 “不同的细胞群在地理上和解剖学上交织在一起。从进化的角度来看,你可能会认为它们是截然不同的,而是混杂的“部落”或亚种。重要的是要牢记肿瘤是混乱的地方。总是发生一定程度的混乱进化,其中一些反映在染色体的重排和一些单个碱基对的单个肿瘤细胞的DNA变化中。 。但是我们的研究结果虽然基于有限的样本大小,但是表明主要的克隆扩增事件相对较少,并且可能为靶向治疗提供可获得的目标“对于理解转移的意义”该团队分析的第二个乳腺癌样本是单一基因组类型但是,从基因组学的角度来看,研究小组能够确定它所引起的肝转移是非常密切相关的。 “数据表明由单个克隆扩增形成的原发肿瘤块,并且来自该事件的一个细胞随后接种转移性肿瘤,几乎没有进一步的进化,”根据纳文的说法。 “虽然密切相关,但是原发性和转移性肿瘤细胞被完全分开,向我们表明这两个群体没有混合”。自转移的起源。此外,他指出,“区分原发性和转移性肿瘤群的概况的差异在于拷贝数变化的程度。”一种称为染色体断点分析的方法是团队得出关于各种肿瘤细胞亚群之间关系的推论的手段。 “细胞的历史写在这些断点中”,希克斯解释说。 “它们是突变事件的产物,已经发生的DNA重排,它们不会消失。”一般来说,这些事件是相加的,这是一个关键概念,使CSHL团队能够说出遗传起源通过跟踪657个不同的染色体断点来追踪所研究的多基因组肿瘤样品的进化历史。所有三个克隆“亚种”的肿瘤细胞共享大约一半的突变事件;只有一个部分共享另一个显着的突变的数量;以及更小的一部分共享另一波突变。肿瘤细胞的很大一部分 - 高达30% - 包含DNA缺失和添加的一些组合,使得它们看起来正常,就其总DNA含量而言这些被研究人员称为“假二倍体”的细胞似乎是癌细胞,但不是主要克隆扩增的一部分。该团队的方法提供了第一种鉴定方法。使用常规肿瘤表征方法无法区分这些细胞。一种假设认为,这些细胞是未来克隆事件的潜在来源;另外,它们在转移过程中可能是重要的。“我们想要了解转移如何发展”,希克斯说,“我们现在有能力在非常详细的层面上做到这一点。在从癌症患者采集的典型抽血中,您通常会看到5到20个循环肿瘤细胞,这是转移的标志。我们将能够看到它们中的每一个,看看,例如,是否有一个新的克隆与原发肿瘤中的细胞群不同。通过逐个细胞的细胞水平工作,我们可以深入了解转移,看看它是如何建立的。“来源:冷泉港实验室

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