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天天彩票官网 :神经肿瘤科学家发现了维持神经

2019-05-09 12:53:52 医药财经63℃

  神经肿瘤科学家发现了维持神经胶质瘤干细胞的独特分子机制

  2017年7月25日

  胶质母细胞瘤是一种原发性脑肿瘤,即使在手术,化学疗法和放射治疗后,其存活率也很低。肿瘤细胞的一个小亚群 - 胶质瘤干细胞 - 负责胶质母细胞瘤的肿瘤发生,治疗抵抗和随后的肿瘤复发。

  神经肿瘤学外科医生/科学家的合作团队 - ;由阿拉巴马大学伯明翰分校的Nchano,博士,博士,西安交通大学的Maode Wang,博士,西安,中国 - ;他们发现了一种独特的,以前未确定的维持胶质瘤干细胞的分子机制,他们使用他们设计和合成的新型小分子抑制剂将其作为胶质母细胞瘤的潜在治疗靶点进行了测试。

  这项国际研究发现时,他们发现另一种晚期癌症抑制剂OTS167在临床试验中有负面结果。 Nakano实验室立即开始研究胶质母细胞瘤对OTS167耐药的分子机制。

  他们发现,在OTS167治疗胶质母细胞瘤后,不同的分子靶标NEK2进化,并且他们使用基于计算机的药物设计来靶向NEK2。得到的NEK2抑制剂,称为CMP3a,能够抑制培养和小鼠脑内胶质母细胞瘤的临床前模型的生长。当与辐射结合时,CMP3a具有协同作用以减弱培养中胶质母细胞瘤细胞的生长。

  “我们目前正处于用CMP3a进行药代动力学和药效学分析的过程中,以设计胶质母细胞瘤和其他NEK2 / EZH2依赖性癌症的早期临床试验,”他们在今天发表在“临床调查杂志”上的一篇文章中说。 “我们希望在一年或两年内将这种候选药物添加到我们的胶质母细胞瘤临床试验方案清单中,”中野说。

  研究细节

  NEK2是一种表征不佳的激酶。

   研究人员发现,NEK2在胶质瘤干细胞中差异表达,并且它是培养中胶质瘤克隆生长所必需的,也是小鼠模型中人类胶质母细胞瘤肿瘤的生长和辐射抗性所必需的。

  通过一系列详细的实验,研究人员揭示了NEK2如何促进肿瘤生长和抵抗 - 他们发现NEK2蛋白与EZH2结合,EZH2是一种致癌组蛋白H3甲基转移酶,这种结合可以保护EZH2免受胶质瘤干细胞中的蛋白质降解。已知EZH2可调节胶质瘤干细胞的自我更新和存活。因此,通过稳定EZH2,NEK2促进肿瘤增殖。

  “破坏癌细胞中NEK2-EZH2相互作用具有靶向其癌症干细胞区室的潜力”。 Nakano,Wang及其同事在他们的JCI报告中写道。 “该策略可以作为复发性肿瘤和原发性肿瘤亚组的新治疗方法。”

  最近的研究表明EZH2表达升高发生在各种人类癌症中,包括前列腺癌,乳腺癌和胶质母细胞瘤,研究表明EZH2表达升高与肿瘤恶性肿瘤和患者预后不良有关。

  相关故事人们在卷烟吸烟者身上发展癌症相关基因失调研究:COPD患者在了解新的胸部症状时需要更多支持MUSC研究人员发现一类抗癌药物的新机制在44例患者胶质母细胞瘤脑组织的临床研究中,Nakano,Wang及其同事发现NEK2表达与EZH2表达密切相关。 NEK2表达也与患者预后不良相关,并且治疗失败后NEK2在复发肿瘤中显着升高。一个独立的验证队列包括56个患者样本。

  他们总结说,NEK2似乎通过稳定EZH2蛋白在维持胶质瘤干细胞中发挥关键作用,小分子抑制剂CMP3a是胶质母细胞瘤的潜在新型治疗剂。

  研究人员之前曾研究过MELK-EZH2-STAT3信号轴作为胶质母细胞瘤中胶质瘤干细胞的中枢调节因子。 MELK抑制剂在小鼠模型中显示出针对人神经胶质瘤异种移植物的短期功效,但培养物很快变得对MELK抑制具有抗性。出乎意料的是,这些抗性胶质瘤文化保留了其EZH2依赖性,促使研究人员搜索如何维持EZH2水平。

  他们发现EZH2在翻译后受到保护。他们还发现NEK2是神经胶质瘤球中最上调的激酶基因,并且NEK2表达与人类蛋白质图谱中人类癌症的蛋白质谱中的EZH2表达强烈相关。因此,他们研究了NEK2是否在EZH2的翻译后调控中发挥了重要作用。

  用短发夹RNA敲低NEK2表达的实验表明,NEK2是培养物中胶质瘤干细胞增殖和动物模型中胶质瘤肿瘤生长所必需的。研究人员发现,NEK2与EZH2形成蛋白质复合物,从而使胶质瘤干细胞中的EZH2免于蛋白酶体依赖性降解。他们还表明,NEK2促进胶质瘤干细胞的辐射抗性。

  研究人员接下来设计了他们的新型,临床适用的小分子抑制剂CMP3a。 CMP3a选择性抑制神经胶质瘤干细胞中的NEK2激酶活性。胶质瘤球体细胞对胶原母细胞瘤治疗的这种先导候选物显示出高度敏感性,并且正常人星形胶质细胞显着地对CMP3a具有抗性。当针对97种激酶(代表所有激酶簇)的筛选测试CMP3a时,仅三种激酶显示超过65%的抑制,表明CMP3a对NEK2抑制具有相对选择性。

  出处:http://www.uab.edu/news/innovation/item/8493-a-novel-anti-cancer-chemotherapeutic-agent-inhibits-glioblastoma-growth-and-radiation-resistance

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